McArdle-Erkrankung – Glykogenose Typ V

McArdle-Erkrankung - Einleitung

Die McArdle-Erkrankung ist eine Glykogenose, eine Glykogenspeicherkrankheit. Hierbei wird Glucose (Traubenzucker) in der Muskelfaser zwar zu Glykogen, einem Speichermolekül der Glukose, aufgebaut. Es kann aber nicht mehr abgebaut werden. Damit steht es für eine schnelle Bereitstellung von Energie nicht zur Verfügung. Ursache ist das genetisch bedingte Fehlen des Enzyms Myophosphorylase.

Dadurch leiden die Betroffenen unter einer muskulären Belastungsintoleranz bis hin zu akuten Krisen mit schmerzhafter Steifigkeit und evtl. sogar Zerfall von Muskelfasern, so genannten Rhabdomyolysen. Während die Patienten bereits in den ersten Minuten der Belastung durch die Beschwerden gebremst werden können, kann nach ca. 10 Minuten vorübergehend verminderter Belastung die Aktivität wieder deutlich erhöht werden, ohne dass die schmerzhafte Steifigkeit wieder auftritt. Dieses Phänomen stellt eine Besonderheit der McArdle-Erkrankung dar, den sogenannten „second wind“. Im Folgenden soll die Erkrankung etwas genauer dargestellt werden.

McArdle-Erkrankung - Historisches und Häufigkeit

Im Jahre 1951 beschrieb der britische Arzt Brian McArdle einen 30-Jährigen mit Schmerzen, Schwäche und Steifigkeit der betroffenen Muskeln, einschließlich der Kaumuskulatur, nach fast allen Formen körperlicher Belastung. Im Rahmen der ausführlichen Diagnostik erfolgte auch eine Untersuchung des Laktats im Serum. Dabei stellte McArdle bereits das Fehlen des Laktatanstiegs bei Belastung fest. Er nahm aus diesem Grund eine Störung des Glykogenstoffwechsels an. Im Jahre 1959 identifizierten Schmid und Mahler schließlich das Fehlen der Myophosphorylase-Aktivität als Ursache der Erkrankung. Und C. M. Pearson beschrieb das Phänomen des „second wind“ im Jahre 1961.

Mit einem Betroffenen von 100.000 Einwohnern ist die McArdle-Erkrankung äußerst selten.

McArdle-Erkrankung - Symptomatik und Ursache

Die Erkrankung ist durch die genetisch bedingte Störung der Bildung der in der Skelettmuskulatur befindlichen Glykogen-Phosphorylase bedingt, es liegt eine Mutation des Myophosphorylase-Gens (PYGM) vor. Die Formen der Glykogen-Phosphorylase, die im Herz und in der Leber vorkommen, sind dagegen nicht betroffen. Die Erkrankung betrifft aus diesem Grunde primär nur die Muskulatur und nicht Herz und Leber. 

Glucose (Traubenzucker) wird in der Muskelfaser in Form von Glykogen gespeichert. Durch das Enzym Myophosphorylase wird von dem  Glykogenmolekül wieder Glukose abgespalten, das dann in Energie über die sogenannte aerobe Glykolyse umgewandelt wird. Dieser Abbau des Glykogens kann bei Fehlen des Enzyms nicht mehr stattfinden. Glukose steht damit für eine rasche Bereitstellung von Energie nicht zur Verfügung. Die Verwertung der vorhandenen nicht als Glykogen gespeicherten Glukose in der Muskelfaser kann allerdings erfolgen. Die Zufuhr von Glukose kurz vor geplanter Aktivität kann deshalb die Belastbarkeit vorübergehend verbessern.

Durch das Defizit an Glukose kommt es zu einem Mangel an Pyruvat, das normalerweise über den Abbau zu Acetyl-CoA im Zitronensäurezyklus zur Energiegewinnung weiter abgebaut wird. In der Folge kommt es zu einer Anhäufung von Phosphat und ADP im Muskel, was wiederum die myofibrilläre ATP-ase, die Kalzium-Pumpe und die Natrium-Kalium-Pumpe hemmt. Hieraus kann eine Abnahme der Membran-Erregbarkeit resultieren. Schließlich kann es durch die Anhäufung von Kalium, Phosphat und ADP in der betroffenen Muskulatur zu einem Einstrom dieser Substanzen in das Blut kommen, was wiederum die Stimulation sensibler Nervenfasern im Muskel zur Folge hat. Dies kann möglicherweise eine Ursache für die Reaktion des Herz-Kreislauf-Systems mit Beschleunigung der Pulsfrequenz und des Herzzeitvolumens schon bei eigentlich geringer Belastung sein.

Während statischer bzw. isometrischer Belastungen, z. B. dem Halten von Gewichten, erhöht sich der Druck im Muskel, was wiederum eine Verminderung des Zustroms glukose- und sauerstoffreichen Blutes nach sich zieht. Hierdurch wird die Energieversorgung über den aeroben Stoffwechsel in der Muskelfaser weiter beeinträchtigt.

In der Folge der geschilderten Stoffwechselprobleme kommt es zu einer vorzeitigen Schwäche, zu Schmerzen und Verkrampfung sowie Steifigkeit der beanspruchten Muskulatur. Die geschilderten Probleme können alle Muskelgruppen betreffen, manchmal sogar die Kaumuskulatur. 

Besonders charakteristisch für die McArdle-Erkrankung ist der sogenannte „second wind“. Ca. 10 Minuten nach dem Beginn der Belastung mit resultierenden Muskelschmerzen und Steifigkeit sowie erhöhter Pulsfrequenz verschwinden die beschriebenen Beschwerden und die Belastbarkeit nimmt zu. Ursache ist die Umstellung des Muskelstoffwechsels, die nachfolgend dargestellt werden soll.

Bei muskulärer Belastung unter 10 Sekunden dominiert der Phosphatspeicher als Energielieferant (ATP, Kreatin-Phosphat). In dem Bereich von 25 Sekunden bis zu zwei Minuten dominiert dann die anaerobe Glykolyse, normalerweise nimmt in dieser Zeit der aerobe Glykogenabbau bereits zu. Bei muskulärer Aktivität über zwei bis zehn Minuten dominiert normalerweise der aerobe Glykogenabbau, über zehn Minuten stellt die aerobe Energiegewinnung mit bevorzugter Nutzung von Glykogen die Hauptenergiegewinnung dar, erst ab 45 bis 60 min übernimmt die Fettverbrennung eine immer entscheidendere Rolle.

Auch bei McArdle-Patienten stehen für die ersten Sekunden der Tätigkeit energiereiche Phosphate (ATP, Kreatinphosphat) im Muskel als Energielieferanten zur Verfügung. Dann aber muss die Energie aus der in der Muskelfaser vorhandenen freien Glukose und  schließlich Glykogen bereitgestellt werden. Die Freisetzung der Glukose aus Glykogen gelingt bei den McArdle-Patienten nicht. Im weiteren Verlauf werden die Arterien der betroffenen Muskeln weiter gestellt, damit kann Glukose vermehrt zu den Muskelfasern beigebracht werden, zudem erfolgt Energiegewinnung zunehmend auch aus freien Fettsäuren, auch bei Patienten mit der McArdle-Erkrankung. Damit sind die Patienten nach der Phase der muskulären Schwäche, Verkrampfung und Schmerzen wieder leistungsfähiger. Die meisten Patienten beschreiben das Phänomen dergestalt, dass sie nach einer kurzen Pause wegen der Beschwerden die körperliche Belastung, z.B. das Gehen, wieder aufnehmen können.

Wird trotz des Auftretens der Schmerzen und der Steifigkeit die Belastung ohne Pause unvermindert fortgeführt, kann es zu einem Zerfall von Muskelfasern kommen, der sogenannten Rhabdomyolyse. Dadurch gelangen u. a. Myoglobin, Proteine und das Enzym Creatinkinase  (CK) in das Blut. Myoglobin wird über die Niere ausgeschieden und führt zu einer Dunkelfärbung des Urins. Das Myoglobin und die Proteine können die Nieren verstopfen und zu einer meist vorübergehenden Niereninsuffizienz führen, die unter Umständen sogar eine Dialyse notwendig macht. Die CK-Werte können extrem hoch sein und Werte von mehreren Zehntausend U/l erreichen.

Oft berichten Patienten, bereits zu wissen, dass sie über ein gewisses Maß der Belastung nicht hinausgehen dürfen. Insbesondere isometrische Belastungen, wie das Halten von Gewichten, aber auch dynamische Bewegungen, wie z.B. Treppensteigen oder Laufen, können Überlastungen darstellen. Eine typische Situation, in der aber das Wissen unter Umständen nicht weiterhilft, ist der Zug oder die Straßenbahn, die zur Abfahrt bereit stehen und noch erreicht werden müssen. Unwillkürlich geht der Betroffene schneller, überlastet die Muskeln, „es ist ja nur eine kurze Strecke“. Er kommt vielleicht noch bis zur Tür, kann aber nicht mehr einsteigen, die Muskeln verkrampfen. Liegt nur eine leichte Überlastung vor, erholen sich die Muskeln bald. Ist die Überlastung ausgeprägt, kann die Steifigkeit mehrere Stunden anhalten. Unter Umständen wird dann später eine Braunfärbung des Urins festgestellt.

Auch ohne muskuläre Überlastungen werden bei Patienten mit der McArdle-Erkrankung in der Regel erhöhte CK-Werte im Serum gemessen, bei ca. 50% der Patienten mit Werten über 1000 U/l. Durch einen vermehrten Purinmetabolismus werden auch typischerweise erhöhte Harnsäure-Werte festgestellt.

Die Symptomatik ist sehr variabel. Selbst innerhalb einer Familie ist die Symptomatik unterschiedlich schwer ausgeprägt. Auch variiert der Beginn der typischen Krankheitserscheinungen zwischen Kindheit und frühem Erwachsenenalter. Meist können aber Patienten, bei denen im Erwachsenenalter die Diagnose gestellt wird, über Muskelschmerzen und verminderte muskuläre Leistungsfähigkeit rückblickend bereits im Schulalter berichten. Die unterschiedliche Ausprägung mag zum Teil durch die unterschiedliche Ernährung, zum Teil durch die unterschiedliche Aktivitäten und den Trainingszustand bedingt sein. Aber auch das Geschlecht spielt eine Rolle, Frauen sind typischerweise schwerer betroffen als Männer. Bei einem Drittel der Patienten wurden auch permanente Schwächen der rumpfnahen Muskulatur beschrieben, ebenfalls vorzugsweise bei Frauen. Auch wurde ein Zusammenhang schwererer Ausprägung der Erkrankung mit dem Vorhandensein der D-Allele des ACE-Gens (Angiotensin 1- Converting Enzyme) festgestellt.

Der Verlauf der Erkrankung ist in der Regel gutartig, die Lebenserwartung ist nicht reduziert. Auch ist in der Regel keine Pflegeabhängigkeit durch die Erkrankung zu erwarten.

McArdle-Erkrankung - Diagnostik

Berichten Patienten von einer verminderten muskulären Belastbarkeit und vom Auftreten von dunklem Urin nach vermehrter körperlicher Aktivität, über Muskelschmerzen und –steifigkeit bei Belastung muss an die McArdle-Erkrankung gedacht werden. Ein weiterer typischer Hinweis ist der deutlich erhöhte CK-Wert im Serum. Wird vom Patienten noch das Phänomen des „second wind“ berichtet, ist die Diagnose schon sehr wahrscheinlich.

Das Phänomen des „second wind“ wird nach J Vissing und RG Haller (2003) durch einen 15minütigen Fahrradergometer-Test gezeigt: Mit niedriger konstanter Belastung fällt die rasch hohe Herzfrequenz nach ca. 7 Minuten deutlich ab als Hinweis auf den „second wind“.

Der klassische „ischämische Unterarm-Test“ wird heute nicht mehr durchgeführt. Dabei wurde eine Blutdruckmanschette über den arteriellen Blutdruck aufgepumpt. Dadurch wurde der Zustrom arteriellen Bluts unterbunden. Wurde dann die Unterarm-Muskulatur belastet, trat eine Verkrampfung der Muskulatur auf, wurde Laktat im venösen Blut untersucht. War kein Anstieg festzustellen. Elektromyographisch war im verkrampften Muskulatur elektrische Stille festzustellen, wie W. K. Engel 1963 erstmals beschrieb. Da es unter der Testdurchführung zu einem sogenannten Kompartment-Syndrom kommen konnte, das ein chirurgisches Eingreifen notwendig macht, ist der Test heute obsolet. Ohne Unterbindung des arteriellen Blutstroms wird der Test auch heute durchgeführt, ist aber nicht essentiell notwendig und nicht immer zuverlässig.

Zumeist wird eine Muskelbiopsie durchgeführt, eventuell kann eine Nadelbiopsie ausreichend sein. Im Falle der McArdle-Erkrankung würden Glykogenmassen unter der Muskelfasermembran und zwischen den Myofibrillen zur Darstellung kommen und die fehlende Färbung der Myophosphorylase einen richtungsweisenden Befund ergeben. Ist die Symptomatik sehr typisch kann evtl. gleich eine molekulargenetische Testung angestrebt werden.

McArdle-Erkrankung - Genetik

Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass beide sich entsprechende (allele) Gene einer Zelle verändert sein müssen, damit die Erkrankung auftritt. Ist nur eines der Gene betroffen, sind die Personen in der Regel gesund. Allerdings wurden auch Einzelfälle beschrieben, die dennoch typische Symptome entwickelt haben, da die Myophosphorylase ungewöhnlich niedrige Aktivität in der Muskelfaser von nur 20 bis 40% aufwies.

Durch den autosomal rezessiven Erbgang sind Kinder von Patienten mit McArdle-Erkrankung in der Regel gesund. Sie sind aber Überträger des mutierten Gens. Um individuelle Informationen bezüglich der Bedeutung in der Familienplanung zu erhalten, empfehlen wir eine humangenetische Beratung.

Das Gen für die Myophosporylase wurde im Jahre 1984 auf dem Chromosom 11 beschrieben, inzwischen genauer auf 11q12-13.2 lokalisiert. Im Jahre 1993 wurden die ersten Mutationen, die zur McArdle-Erkrankung führten, von Tsujino und Mitarbeitern und Bartram und Mitarbeitern beschrieben. Wie im Verlauf gezeigt wurde, kann die Mutation auf allen Exons des Gens auftreten. In der weißen Bevölkerung wird die häufigste Mutation R50X benannt, festgestellt bei 31% bis 72% aller mutanten Allele. Sie stellt ein vorzeitiges Stopp-Kodon dar. Durch die Mutation erkennt das ablesende Ribosom also ein „Stopp-Zeichen“ und stellt die weitere Produktion des Enzyms ein, es wird dadurch ein verkürztes und nicht als Enzym wirksames Protein hergestellt. Hieraus kann sich evtl. in den nächsten Jahren ein therapeutischer Ansatz ergeben (s.u. bei Therapie, PTC124).

McArdle-Erkrankung - Therapie

Glukosezufuhr kurz vor der geplanten Belastung kann die Belastbarkeit von McArdle-Patienten verbessern. Zuckerreiche Getränke beispielsweise eignen sich hierfür. Problem ist aber, dass Belastungen des Alltags oft überraschend und nicht planbar auftreten, z. B. in dem oben geschilderten Fall der zur Abfahrt bereitstehenden Straßenbahn. Andererseits birgt die ständige Zufuhr von Zucker eine erhebliche Gefahr der Gewichtszunahme in sich. Demgegenüber kann bei länger zurückliegenden Mahlzeiten oder während einer Diät zur Gewichtsabnahme ein relativ niedriger Glukosespiegel im Blut vorliegen und dadurch die Belastbarkeit geringer sein als nach einer Mahlzeit.

Einen Ersatz des mutierten Myophosphorylase-Gens in die Muskelfaser zu bringen, ist heute nicht möglich, obwohl es entsprechend Forschungsansätze gibt. Dagegen wird ein therapeutischer Ansatz im Falle einer vorzeitigen Beendigung des Ablesens des Gens aufgrund eines vorzeitigen Stopp-Kodons bereits bei anderen Erkrankungen beim Menschen untersucht. PTC steht für „premature termination codon“, also für ein Kodon, eine Gensequenz, die ein vorzeitiges Beenden des Ablesens bedingt. Die Substanz PTC124 soll dem Ribosom ermöglichen, über das vorzeitige Stopp-Zeichen hinweg zu lesen. Im Bereich der Muskelkrankheiten konnte bei Patienten mit der Muskeldystrophie Duchenne bereits bei Injektion in einen Muskel einerseits die Verträglichkeit, andererseits eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Hier sind noch weitere Untersuchungen nötig, ob und ggfs. wann die Substanz zum Einsatz kommen kann, ist noch nicht abzusehen.

Durch Gabe von Kreatin in niedriger Dosierung (60 mg/kg Körpergewicht pro Tag) kann die muskuläre Belastbarkeit erhöht und das Auftreten von belastungsabhängigen Muskelschmerzen reduziert werden, wie M. Vorgerd und Mitarbeiter in einer Arbeit im Jahre 2000 zeigten. Höhere Dosen von 150 mg/kg Körpergewicht/Tag) schienen aber die Schmerzsymptomatik zu verstärkten.

Bei allen muskulären Belastungen sollte beachtet werden, dass mit geringer Anstrengung begonnen wird und das Training nur langsam intensiviert wird. Dabei sollte das Training mit einem erfahrenen Arzt und Therapeuten besprochen und geleitet werden, um Überlastungen zu vermeiden. Durch ein adäquates Training nehmen die Zahl der Mitochondrien und, in diesem Fall besonders wichtig, die Zahl der kleinen Blutgefäße im Muskel zu, so dass die Versorgung auch mit Glukose bei Belastung verbessert wird. Empfohlen werden geringe bis moderate dynamische Belastungen im Sinne eines Ausdauertrainings. Dagegen sollten anstrengende Belastungen, statische Belastungen, als Extrembeispiel Gewichtheben, vermieden werden. Auch dynamische Belastungen im anstrengenden Bereich sollten vermieden werden. Das gleiche gilt für exzentrische Tätigkeiten, hierzu gehört beispielsweise das Abfangen von Sprüngen, wie beim alpinen Skifahren.

Patienten können den Effekt des „second wind“ erlernen und zur Verbesserung ihrer Belastbarkeit und Ausdauer, auch zur Verbesserung der Herz-Kreislauf-Funktionen nutzen. In Oswestry in der Nähe von Birmingham, gibt es eine zentrale Spezialsprechstunde für englische Patienten mit der McArdle-Erkrankung (http://www.agsd.org.uk/tabid/1152/default.aspx, http://www.rjah.nhs.uk/). Dort wurde auch ein spezielles Training erarbeitet. Vermittelt durch N. Eckelmann, Kontaktperson für Patienten mit der McArdle-Erkrankung für die Selbsthilfegruppe Glykogenose Deutschland e. V. (www.glykogenose.de) war Dr. John Buckley eigens aus England angereist, um das Training im November 2009 in unserer Klinik zu demonstrieren und Patienten und Therapeuten in die spezifische Behandlung einzuweisen.  Ziel des Trainings ist es, die Belastung so zu wählen, dass der Patient sich nicht überlastet bis der „second wind“ einsetzt. Mit einem Laufband-Training wurde das Vorgehen erläutert. Im Kern hat das Training folgenden Inhalt: Tritt der Schmerz unter der gewählten leichten Belastung auf oder nimmt die Herzfrequenz über ein bestimmtes Maß zu, wird der Patient aufgefordert, langsamer zu gehen oder auch stehen zu bleiben, bis sich der Schmerz zurück gebildet hat. Dann kann wieder mit dem Training begonnen werden. Schließlich nimmt die Belastbarkeit mit dem „second wind“ zu. Durch regelmäßiges Training ist die physische Belastbarkeit deutlich zu verbessern.

Sollte eine Rot-Braun-Färbung oder gar eine Dunkelfärbung des Urins auftreten, würde dies auf eine Muskelschädigung hinweisen. Dann sollte dringend ein Arzt aufgesucht werden. Der Patient sollte überwacht und die Niere mit viel Flüssigkeit gut durchgespült werden. Ggfs. kann eine Dialyse notwendig werden.

Wird eine Narkose notwendig, muss der Anästhesist auf das Vorliegen der McArdle-Erkrankung hingewiesen werden. Er wird bestimmte Narkosemedikamente vermeiden, wenn auch das Risiko von Problemen unter der Operation gering zu sein scheint. Operationen unter Blutleere sollten ebenfalls vermieden werden.

Statine sind eine Medikamentengruppe, die üblicherweise als Cholesterinsenker eingesetzt werden. Bei der McArdle-Erkrankung können diese Medikamente zu einer Rhabdomyolyse, also zu einer Muskelschädigung führen, so dass diese Patienten, wenn die Verordnung eines solchen Medikamentes notwendig ist, besonderer Beachtung bedürfen.

McArdle-Erkrankung - Stationäre Behandlungsmaßnahmen (Rehabilitation)

Bei der McArdle-Erkrankung handelt es sich um eine Störung, die sehr selten ist. Dadurch haben nur wenige Ärzte und Physiotherapeuten Erfahrung mit dem Umgang mit der Erkrankung. Um ein entsprechendes Trainingsprogramm zu erlernen, ist eine stationäre Behandlung in einer spezialisierten Rehabilitationsklinik zu empfehlen. Je nach Verlauf kann es auch sinnvoll sein, eine stationäre Rehabilitation vorzeitig zu wiederholen. Dies ist insbesondere der Fall, wenn sich trotz des eigenen Trainings keine ausreichende Stabilisierung der Leistungsfähigkeit erreichen lässt. Auch kann die Krankheitsverarbeitung erschwert sein, hier sind ein Nebeneinander der Physiotherapie und psychologischer Betreuung notwendig. Oder die Erwerbsfähigkeit ist durch die Erkrankung gefährdet. In diesen Fällen kann durch eine stationäre Behandlungsmaßnahme unter Umständen geklärt werden, welche Hilfsmittel oder welches Vorgehen die Aufrechterhaltung der Erwerbsfähigkeit möglich machen.

Mit einem entsprechenden Antrag durch den Hausarzt oder betreuenden Neurologen wenden Sie sich an den zuständigen Kostenträger. Für Berufstätige ist der zuständige Kostenträger die Deutsche Rentenversicherung. Geht es bei der Reha-Maßnahme nicht um den Erhalt der Arbeitsfähigkeit, ist in der Regel die Krankenkasse anzusprechen.

Die Neurologische Abteilung der Klinik Hoher Meissner hat im letzten Jahrzehnt konsequent den Schwerpunkt der Behandlung neuromuskulärer Krankheiten aufgebaut. Unser Behandlungsprogramm umfasst je nach den individuellen Erfordernissen unter anderem die Bereiche Krankengymnastik, Ergotherapie, Logopädie, Psychologie, Wärmetherapie und Massage. Wichtiger Bestandteil ist auch die spezielle Gesprächsrunde für Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen. Austausch über den Umgang mit den Erkrankungen und Krankheitsverarbeitung sind wichtige Inhalte der Gesprächsrunde. Vierzehntägig  findet ein spezielles ärztlich geleitetes Seminar statt, in dem unter anderem aktuelle Informationen über Therapien berichtet werden, die sich in der wissenschaftlichen Entwicklung befinden oder aktuell diskutiert werden. Hier besteht neben dem Einzelgespräch die Möglichkeit, viele Fragen über die jeweiligen Erkrankungen beantwortet zu bekommen.

Die Ausführungen wurden nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft erstellt. Sollten Ihnen Fehler oder Unklarheiten auffallen, bitten wir sie um Mitteilung. Auch Anregungen werden gerne aufgenommen. Regelmäßige Überarbeitungen und Ergänzungen sind vorgesehen.

Mit den besten Wünschen, insbesondere für Ihre Gesundheit

von Dr. med. Carsten Schröter

Chefarzt der Neurologischen Abteilung der Klinik Hoher Meissner
Arzt für Neurologie
Physikalische Medizin, Rehabilitationswesen
Mitglied des Arbeitskreises Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke